自杀基因疗法

在自杀基因治疗中，医生可以修改病毒或细菌，如大肠杆菌，安全地将抗癌基因传递到间皮瘤细胞。

作为其中之一基因治疗技术在研发过程中，自杀式基因疗法在癌细胞被注射改良的遗传物质和一种特殊类型的药物后，会迫使癌细胞自我毁灭。虽然标准的化疗药物同时损害健康细胞和癌细胞，但自杀式基因治疗传递的基因可以将最初无害的药物转化为毒性极强的药物，但只在肿瘤细胞内。

研究人员对几种类型的癌症进行了自杀基因治疗试验，包括胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌和间皮瘤。从理论上讲，自杀基因治疗可能特别有利于胸膜间皮瘤的治疗由于该疾病的肿瘤结构较薄，早期肿瘤扩散受限，肿瘤易于获取。

然而，尽管一些早期临床试验已经证明了肿瘤消退和延长生存期的有希望的证据，特别是在前列腺癌中，但人们仍然担心这项技术对间皮瘤的安全性和有效性。

为了最大限度地实现基因转移、增加旁观者效应和鼓励抗肿瘤免疫反应，对自杀式基因治疗的改进是必要的——这些都是导致更多癌细胞死亡的复杂生物过程。正在进行的临床试验集中在完善这些过程，以提高这种疗法的有效性。

自杀基因疗法是如何起作用的?

自杀式基因治疗最终使用药物杀死癌细胞，但不同于许多标准的形式化疗，这是一种真正有针对性的方法。

最常见的化疗形式是全身化疗，这意味着它会影响体内所有迅速分裂的细胞。全身化疗会杀死癌细胞，但也会对非癌细胞造成间接伤害，导致恶心和脱发等严重的副作用。

靶向治疗的目标是杀死癌细胞，同时不伤害健康细胞。自杀基因疗法的目的是确保给病人的药物只在肿瘤内部产生毒性。

为了促使癌细胞自我毁灭，医生采用了两个步骤。

1 .病媒感染癌症

首先，医生将一种叫做载体的微小dna载体注入肿瘤部位。这种治疗最广泛使用的载体是一种基因改良的单纯疱疹病毒，尽管其他病毒、改良的细菌甚至合成的纳米颗粒都已为此目的进行了测试。不管它是由什么组成的，有效载体的关键是它将专门针对间皮瘤细胞。

当医生使用一种病毒时，他们首先改变它，使其不能自我复制，从而使病人生病。这种病毒携带的不是自己的DNA，而是将一种基因导入癌细胞，使癌细胞产生一种特殊的酶。最广泛研究的实现这一目标的基因被称为单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)和胞嘧啶脱氨酶(CD)。

第二步:前药杀死癌症

一旦病毒将自杀基因植入癌细胞，触发酶的产生，医生就会给病人一种叫做前药的独特化疗类型。这种前药通常是无害的，但是当它与被感染的癌细胞产生的酶接触时，它就会启动一个自然的生物过程，称为程序性细胞死亡。自杀基因治疗间皮瘤通常使用更昔洛韦(GCV)。

前药只在被病毒基因改变的癌细胞中毒性，从而避免了与全身化疗相关的副作用。然而，由于病毒从未在患者体内自我复制，只有少数肿瘤细胞接受了自杀基因。

间皮瘤自杀基因治疗的研究进展

两位杰出的研究人员为间皮瘤自杀基因治疗铺平了道路:Steven阿尔贝尔达和丹尼尔斯特曼博士．

Albelda目前担任宾夕法尼亚大学医学院的肺研究主任，Sterman是纽约大学朗格尼医学中心多学科肺肿瘤项目的主任。

1995年，Albeda与几个同事一起创建了一个模型，证明HSV-tk可以用于腹膜间皮瘤的有效治疗。他们的研究导致了基因治疗临床试验的批准。四年后，Albelda和Sterman合作撰写了间皮瘤患者基因治疗临床应用的第一份报告。

1998年，Sterman和同事评估了患者对HSV-tk基因和前药GCV的耐受性I期临床试验胸膜间皮瘤患者21例。该基因是通过腺病毒传播的，并通过胸膜内注射给患者。试验证实了这种治疗的安全性，11名患者经历了成功的基因转移。

未来研究方向

研究人员决心克服目前自杀基因疗法的弱点。主要的挑战是转导效率低，这意味着癌细胞不能足够有效地吸收病毒传递的基因。

旁观者效应的改善可能是由称为细胞因子的蛋白质的整合推动的。Sterman和Albelda发现了一种使用一种细胞因子干扰素(IFN)- β来激活免疫系统并延长动物实验对象的存活时间的方法，这为未来的实验提供了基础。

研究人员还推测，自杀基因治疗的患者可能受益于肿瘤移除手术后接受HSV-tk基因作为一种多模式治疗方法．

此外，尽管临床试验已经证明了患者对自杀基因疗法的安全无毒反应，但也有副作用的出现。在一项研究中，接受GCV化疗的患者在接受HSV-tk剂量后出现贫血、发烧、短暂的肝酶升高、短暂的炎症反应和大疱性皮肤疾病。控制诸如此类的负面反应是目前基因治疗研究的主要目标。

虽然美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准自杀基因疗法广泛应用，临床试验继续探索提高治疗安全性和有效性的方法。